Amit a mikrobiomról feltétlenül tudnod kell

Az első részben megismertük a mikrobiom szereplőit. Most egy szinttel mélyebbre megyünk: azt vizsgáljuk meg, mit csinálnak ezek a mikroorganizmusok, miből élnek, hogyan működnek együtt egymással, milyen molekulákat állítanak elő, és hogyan kerülhetnek kapcsolatba a bélhámmal, az immunrendszerrel és az emberi anyagcserével.

A mikrobiom valódi jelentősége ugyanis nem pusztán abban rejlik, hogy mikroorganizmusok élnek bennünk.

Hanem abban, hogy anyagcserét folytatnak.

Molekulákat alakítanak át. Egymás termékeit használják fel. Versenyeznek a tápanyagokért és az élettérért. Kommunikálnak a környezetükkel. Olyan vegyületeket állítanak elő, amelyek közvetlenül vagy közvetve kapcsolatba kerülhetnek saját sejtjeinkkel.

A vastagbél: egy biológiai fermentációs rendszer

Az emésztés jelentős része már azelőtt megtörténik, hogy a táplálék elérné a vastagbelet.

A fehérjék, zsírok és emészthető szénhidrátok nagy részét saját emésztőenzimeink lebontják, majd a keletkező molekulák jelentős része a vékonybélben felszívódik.

De nem minden.

Bizonyos szénhidrátok ellenállnak az emberi emésztőenzimeknek. Ide tartoznak különböző élelmirost-frakciók, rezisztens keményítők és egyéb fermentálható szubsztrátok.

Ezek egy része eléri a vastagbelet.

Ott pedig egy másik enzimrendszer várja őket.

A mikroorganizmusok genetikai és enzimatikus repertoárja olyan kémiai kötések bontására is képes lehet, amelyekhez az emberi szervezet nem rendelkezik megfelelő enzimekkel.

A vastagbél ezért nem egyszerűen az emésztés „utolsó állomása”.

Fermentáció: amikor az ételből mikrobiális metabolit lesz

A fermentáció során a mikroorganizmusok különböző szubsztrátokat használnak fel saját energia- és anyagcseréjükhöz.

Ennek során számos végtermék keletkezhet.

Közülük kiemelkedő jelentőségűek a rövid szénláncú zsírsavak, vagyis az SCFA-k (short-chain fatty acids).

A három leggyakrabban tárgyalt SCFA:

• acetát,
• propionát,
• butirát.

Ezeket azonban nem szabad egyetlen egységes csoportként kezelni.

Eltérő mikroorganizmusok termelhetik őket, különböző metabolikus útvonalakon keletkezhetnek, és a gazdaszervezetben is eltérő módon hasznosulhatnak.

Butirát – több mint egy fermentációs végtermék

A butirát a mikrobiomkutatás egyik legtöbbet vizsgált metabolitja.

Ennek egyik oka, hogy a vastagbél hámsejtjei – a colonocyták – jelentős mértékben képesek energiaforrásként felhasználni.

Ez különösen érdekes kapcsolatot teremt a mikrobiota és a gazdaszervezet között: a baktériumok fermentálnak egy, az ember által közvetlenül nem emészthető szubsztrátot, majd az így keletkező metabolitot saját bélhámsejtjeink hasznosítják.

A butirát ezen túl összefüggésbe hozható a bélbarrier működésének, az immunológiai szabályozásnak és bizonyos génexpressziós folyamatoknak a befolyásolásával is.

Egyik ismert molekuláris tulajdonsága, hogy képes befolyásolni bizonyos hiszton-deacetiláz enzimek – HDAC-ok – aktivitását.

Acetát és propionát – ugyanannak a rendszernek más szereplői

Az acetát a bélben képződő SCFA-k egyik legnagyobb mennyiségben jelen lévő képviselője.

Nemcsak a gazdaszervezet használhatja fel: más mikroorganizmusok számára is szubsztrát lehet.

Ezzel máris elérkeztünk a mikrobiális ökológia egyik alapvető mechanizmusához.

A propionát szintén felszívódhat, majd a portális keringésen keresztül többek között a májhoz juthat, ahol bekapcsolódhat különböző metabolikus folyamatokba.

A három fő SCFA tehát nem három elszigetelt vegyület.

Cross-feeding – amikor egy mikroba végterméke egy másik tápláléka

Egy mikrobiális közösségben ritkán működik minden faj önmagában.

Képzeljünk el egy baktériumot, amely egy összetett szénhidrátot kisebb molekulákra bont.

Ezek közül bizonyos vegyületeket maga használ fel, mások azonban bekerülnek a környezetbe.

Egy másik mikroorganizmus számára ezek a molekulák már megfelelő szubsztrátot jelenthetnek.

Az első mikroba anyagcsereterméke tehát a második mikroba nyersanyaga lesz.

Ezt nevezzük cross-feedingnek, magyarul keresztetetési vagy kereszt-táplálási kapcsolatnak.

Ennek különböző formái léteznek.

Például egyes baktériumok acetátot vagy laktátot termelhetnek, amelyet más baktériumok butirát előállítására használhatnak fel.

Nem minden rost ugyanaz

A „rost jót tesz a bélflórának” mondat hasznos kiindulópont, de tudományosan túlságosan egyszerű.

Az élelmi rostok rendkívül heterogén csoportot alkotnak.

Eltérhet:

• kémiai szerkezetük,
• oldhatóságuk,
• viszkozitásuk,
• fermentálhatóságuk,
• polimerizációs fokuk,
• valamint az, hogy mely mikroorganizmusok képesek őket hasznosítani.

Egy erősen fermentálható rost mikrobiális hatása egészen más lehet, mint egy kevésbé fermentálható rosté.

Ugyanez igaz a rezisztens keményítőre is.

A rezisztens keményítő azért különleges, mert a vékonybélben nem emésztődik meg teljes mértékben, így egy része eljuthat a vastagbélbe, ahol mikrobiális fermentáció szubsztrátjává válhat.

A bélbarrier – ahol két világ találkozik

A bél lumenében rendkívül nagy mennyiségű mikrobiális antigén és metabolit található.

A szervezetnek ezért különleges problémát kell megoldania.

Elég közel kell engednie a külvilágot ahhoz, hogy tápanyagokat vehessen fel.

De közben meg kell akadályoznia, hogy minden kontroll nélkül átjusson a belső környezetbe.

Ezt a feladatot egy összetett barrierrendszer végzi.

Részei többek között:

• a bélhámsejtek,
• a sejtek közötti kapcsolóstruktúrák,
• a nyákréteg,
• antimikrobiális peptidek,
• szekretoros immunglobulinok,
• valamint az immunrendszer számos sejttípusa.

Tight junction – mit jelent valójában a „bél áteresztőképessége”?

A bélhámsejtek között összetett fehérjekapcsolatok találhatók.

Ezek egyik fontos csoportját nevezzük tight junctionöknek, vagyis szoros sejtkapcsolatoknak.

Többek között claudinok, occludin és kapcsolódó fehérjék vesznek részt a paracelluláris útvonal szabályozásában.

Ez azért fontos, mert az interneten rendkívül gyakran találkozhatunk a „szivárgó bél” kifejezéssel.

A valós élettan ennél jóval összetettebb.

Folyamatosan szabályozott tulajdonság, amelyet több sejtes és molekuláris mechanizmus befolyásol.

Bizonyos betegségekben valóban mérhetők barrierfunkciós eltérések.

Ez azonban nem jelenti azt, hogy minden fáradtság, puffadás, bőrprobléma vagy általános rossz közérzet automatikusan egyetlen, „szivárgó bélnek” nevezett mechanizmussal magyarázható.

A nyákréteg – nem egyszerű bevonat

A vastagbél felszínét nyák, vagyis mucus borítja.

Ennek egyik fontos strukturális komponense a MUC2 mucin.

A nyákréteg nem pusztán mechanikai síkosítóanyag.

Ökológiai határterület is.

Bizonyos mikroorganizmusok a mucus komponenseit is képesek felhasználni, miközben a nyákréteg térben elkülöníti a luminalis mikrobiális közösséget a bélhám felszínétől.

A táplálkozás, a mikrobiális szubsztrátok rendelkezésre állása és a mucus mikrobiális felhasználása között ezért összetett kapcsolat létezhet.

Kolonizációs rezisztencia – amikor a közösség védi saját területét

Egy stabil mikrobiális közösség egyik fontos tulajdonsága, hogy megnehezítheti bizonyos idegen vagy potenciálisan patogén mikroorganizmusok tartós megtelepedését.

Ezt nevezzük kolonizációs rezisztenciának.

A mechanizmus több tényezőből állhat.

A mikroorganizmusok:

• versenyezhetnek a tápanyagokért,
• versenyezhetnek a kötődési helyekért,
• megváltoztathatják a helyi kémiai környezetet,
• antimikrobiális anyagokat termelhetnek,
• valamint közvetetten befolyásolhatják a gazdaszervezet immunválaszát.

Antibiotikumok – amikor az ökoszisztéma erős külső hatást kap

Az antibiotikumok az orvostudomány alapvető és sok esetben életmentő eszközei.

Ugyanakkor mikrobiális ökológiai szempontból jelentős szelekciós nyomást jelentenek.

Egy antibiotikum-kezelés nem feltétlenül csak a célzott kórokozót érinti.

A bélmikrobiota számos tagjának relatív gyakorisága is megváltozhat.

A kezelés után a mikrobiális közösség bizonyos mértékben regenerálódhat, de a visszarendeződés mértéke és időtartama egyénenként és antibiotikumonként eltérhet.

Az ismételt vagy széles spektrumú antibiotikum-expozíció ezért a mikrobiomkutatás fontos területe.

Epesavak – amikor a máj és a mikrobiom közösen alakít molekulákat

Az epesavakat elsősorban a zsírok emésztésével kapcsolatban ismerjük.

A történet azonban nem ér véget az emésztésnél.

A máj koleszterinből primer epesavakat állít elő. Ezek konjugálódhatnak, majd az epével a bélrendszerbe kerülnek.

Nagy részük visszaszívódik az enterohepatikus körforgás során.

Egy részük azonban eljut a vastagbélbe.

Ott bizonyos mikroorganizmusok enzimei tovább alakíthatják őket.

Így keletkezhetnek többek között szekunder epesavak.

Ez azért különösen érdekes, mert az epesavak nem egyszerű detergensek.

Jelátviteli molekulaként is működhetnek, többek között olyan receptorokon keresztül, mint az FXR és a TGR5.

Az immunrendszer és a mikrobiom: nem háború, hanem szabályozott együttélés

A régi, leegyszerűsített kép szerint az immunrendszer feladata a mikroorganizmusok elpusztítása.

Ha ez igaz lenne, a bélrendszerünk működése gyakorlatilag lehetetlen lenne.

Az immunrendszernek ugyanis egyszerre kell:

• tolerálnia a kommenzális mikroorganizmusok nagy részét,
• reagálnia a veszélyes kórokozókra,
• fenntartania a szöveti integritást,
• és korlátoznia a szükségtelen gyulladásos reakciókat.

A mikrobiális metabolitok bizonyos immunsejtek működését is befolyásolhatják.

A butirát például kapcsolatba hozható a regulátor T-sejtek – Treg sejtek – működésének szabályozásával.

Ugyanakkor fontos hangsúlyozni: az immunrendszer és mikrobiom kapcsolata nem egyetlen metabolit–egyetlen immunsejt típusú rendszer.

Prebiotikum – nem egyszerűen „baktériumtáp”

A hétköznapi definíció szerint a prebiotikum „a jó baktériumok tápláléka”.

Ez szemléltetésnek megfelelő lehet, szakmailag azonban kevés.

A prebiotikum olyan szubsztrát, amelyet a gazdaszervezet mikroorganizmusai szelektíven hasznosítanak, és amelynek felhasználása egészségügyi előnnyel jár.

Ezért nem minden rost automatikusan prebiotikum.

Probiotikum – nem minden élő mikroorganizmus az

Hasonló félreértés övezi a probiotikum fogalmát.

Nem minden joghurt. Nem minden fermentált étel. Nem minden baktériumkultúra.

És nem minden „élőflórás” termék tekinthető automatikusan probiotikumnak tudományos értelemben.

A probiotikum olyan élő mikroorganizmus, amely megfelelő mennyiségben alkalmazva egészségügyi előnyt biztosít a gazdaszervezet számára.

A hatás ráadásul gyakran törzsspecifikus.

Szinbiotikum – amikor prebiotikum és probiotikum találkozik

A szinbiotikum élő mikroorganizmusokat és a gazdaszervezet mikroorganizmusai által szelektíven hasznosított szubsztrátot tartalmazó készítmény, amely egészségügyi előnnyel jár.

A koncepció mögött az áll, hogy mikroorganizmust és mikrobiálisan felhasználható szubsztrátot egy rendszerben alkalmazunk.

De itt sem elegendő egyszerűen összekeverni egy probiotikumot valamilyen rosttal.

A biológiai hatást bizonyítani kell.

Posztbiotikum – amikor már nem az élő mikroorganizmus a lényeg

A posztbiotikum fogalma az elmúlt években került egyre inkább előtérbe.

A jelenlegi konszenzusos definíció szerint olyan inaktivált mikroorganizmusokat és/vagy azok komponenseit tartalmazó készítményről beszélünk, amely egészségügyi előnyt biztosít a gazdaszervezet számára.

Ez fontos különbség.

A posztbiotikum nem egyszerűen a baktériumok által termelt összes metabolit gyűjtőneve.

És nem minden fermentációs végtermék posztbiotikum.

Dysbiosis – hasznos fogalom vagy túl egyszerű címke?

A dysbiosis kifejezést gyakran úgy használjuk, mintha egy pontos diagnózis lenne.

„Felborult a bélflóra.”
„Dysbiosisa van.”
„Helyre kell állítani a mikrobiomot.”

A valóságban a dysbiosis ennél problémásabb fogalom.

Általában valamilyen mikrobiális eltérést jelöl egy referenciaállapothoz képest.

De rögtön felmerül a kérdés:

Ha nincs egyetlen univerzális egészséges mikrobiom, akkor az „eltérés” meghatározása sem mindig egyszerű.

Ráadásul egy betegséghez társuló mikrobiális mintázat lehet:

• ok,
• következmény,
• alkalmazkodási válasz,
• gyógyszerhatás,
• étrendi változás eredménye,
• vagy ezek kombinációja.

Ezért a „dysbiosis” önmagában gyakran inkább leíró fogalom, mint mechanisztikus magyarázat.

Korreláció vagy kauzalitás – a mikrobiomkutatás egyik legnagyobb kérdése

Tegyük fel, hogy egy betegségben szenvedő emberek mikrobiomja statisztikailag különbözik egészséges kontrollszemélyekétől.

Mit bizonyítottunk?

Azt, hogy van összefüggés.

De még nem tudjuk, hogy:

• A mikrobiális eltérés okozta a betegséget?
• A betegség okozta a mikrobiális eltérést?
• Egy harmadik tényező okozza mindkettőt?
• Vagy kétirányú kapcsolatról van szó?

Ez a különbség a korreláció és a kauzalitás között.

A mikrobiomkutatás történetének jelentős része asszociációs vizsgálatokból származik.

Ezek rendkívül értékesek.

A mikrobiom nem egyenlő a székletmintával

Ez az egyik legfontosabb gyakorlati kérdés.

A mikrobiomvizsgálatok jelentős része székletmintából történik.

Ez logikus: könnyen hozzáférhető és sok mikrobiális információt tartalmaz.

De a széklet nem azonos az egész bélrendszer mikrobiomjával.

A bél különböző területei eltérnek:

• pH-ban,
• oxigénellátottságban,
• tápanyag-ellátottságban,
• epesav-koncentrációban,
• áramlási sebességben,
• és mikrobiális összetételben.

Ráadásul különbség van a lumenben található és a nyálkahártyához közelebb élő mikroorganizmusok között is.

Miért nem lehet még „megtervezni” a tökéletes mikrobiomot?

Most már látható a probléma nagysága.

Nem elég tudnunk, milyen fajok vannak jelen.

Tudnunk kellene:

• mely törzsek vannak jelen,
• milyen géneket hordoznak,
• mely gének aktívak,
• milyen metabolitokat termelnek,
• milyen szubsztrátok állnak rendelkezésükre,
• milyen más mikroorganizmusokkal lépnek kapcsolatba,
• hol helyezkednek el a bélben,
• hogyan reagál rájuk a gazdaszervezet,
• és mindez hogyan változik időben.

Ezért a mikrobiomkutatás egyre kevésbé pusztán taxonómiai kérdés.